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Filippo Martinelli Boneschi

E se potessimo vivere in un mondo libero dalle malattie autoimmuni?

Le malattie autoimmuni (MA) sono un gruppo di patologie infiammatorie causate da un’alterata risposta del sistema immunitario. Si verificano quando viene meno la tolleranza verso gli antigeni propri dell’organismo, con una conseguente perdita di controllo della risposta immunitaria. Da questo deriva un’infiammazione sistemica cronica, che può provocare una cascata di danni a diversi tessuti e organi. ’È molto importante parlarne oggi perché le MA colpiscono circa l’8-10% della popolazione mondiale, sono in aumento da alcuni anni e soprattutto possono essere prevenute attraverso l’adozione di stili di vita anti-infiammatori. 

A oggi, esistono oltre 100 MA; le più comuni sono, in ordine di frequenza, la tiroidite di Hashimoto, la malattia di Graves, la celiachia, la psoriasi, l’artrite reumatoide, il diabete mellito di tipo 1, le malattie infiammatorie croniche intestinali, la sclerosi multipla e altre. Sono malattie che colpiscono organi diversi e tendono ad accumularsi in individui e famiglie. Hanno un impatto significativo sulla salute fisica e mentale delle persone e delle loro famiglie, determinando un grande carico sia economico che psicologico sulla società e a livello globale. In Italia, si stima che le MA colpiscano circa il 5-7% della popolazione, che, tradotto in numeri, significa 3-4 milioni di Italiani affetti. Si stima che la presenza globale (o, in gergo tecnico, il tasso di prevalenza annuale stimato, abbreviato in ASPR) delle MA nella popolazione di età compresa tra 0 e 69 anni sia quasi raddoppiato dal 1990 al 2021, a causa della crescita demografica e altri fattori.

Sono già stati registrati, infatti, aumenti significativi dell’incidenza di alopecia areata e diabete di tipo 1, di malattie infiammatorie croniche intestinali, psoriasi, cardiopatia reumatica e artrite reumatoide, soprattutto nelle aree del Sud-est asiatico e America. Queste malattie sono aumentate di frequenza anche nei Paesi in via di sviluppo a causa non solo delle transizioni economiche e dei cambiamenti nello stile di vita verso parametri “occidentali”, ma anche delle disparità di fondo nell’accesso all’assistenza sanitaria e nella capacità diagnostica. 

Il tasso di prevalenza annuale delle malattie autoimmuni continuerà ad aumentare in molti paesi nei prossimi anni. 

Le ragioni dell’aumento di prevalenza delle MA negli ultimi anni risiedono nelle loro cause, a oggi non ancora completamente chiarite. Le malattie autoimmuni sono definibili come malattie complesse. Il dr. Judith Stern, professore di Medicina Interna all’Università della California, a inizio del secolo precedente teorizzava che le malattie in generale non fossero causate solo dall’interazione fra geni diversi, ma anche dal’interazione tra fattori genetici e ambientali. Il meccanismo era paragonabile a quello di una pistola che spara a seguito di due eventi, necessari ma non individualmente sufficienti: avere fattori di suscettibilità genetica (corrispondente all’atto di caricare la pistola) ed entrare in contatto con fattori di rischio ambientali (corrispondente all’atto di premere il grilletto).

Il modello è, quindi, molto diverso da quello delle malattie monogeniche o mendeliane quali la distrofia muscolare di Duchenne o la Corea di Huntington, dove la causa risiede essenzialmente nella mutazione genetica causativa della patologia. Secondo questa ipotesi, individui geneticamente predisposti alla malattia hanno un’elevata probabilità di svilupparla se sono esposti a fattori di rischio ambientali specifici nel corso della propria vita, mentre è improbabile che la malattia si sviluppi in individui non geneticamente predisposti, anche se esposti a fattori di rischio ambientali specifici, e in individui geneticamente predisposti che non siano stati esposti a fattori di rischio ambientali specifici della malattia. Ma esiste anche un altro schema di sviluppo di una MA, il “modello soglia”, secondo il quale ogni individuo sin dall’infanzia entra in contatto con fattori di rischio o fattori protettivi che lo avvicinano o allontanano a una ipotetica soglia, oltrepassata la quale si innesca la malattia (come scrive in Modern epidemiology Kenneth J. Rothman).

Per prevenzione primaria o primordiale si intende l’insieme di interventi, sanitari e non, finalizzati a impedire l’insorgenza di una malattia riducendo i fattori di rischio e potenziando i fattori protettivi prima che la patologia insorga clinicamente rispettivamente in soggetti a rischio (ad esempio, familiari di primo grado di persone affette da MA oppure persone asintomatiche con test ematologici infiammatori patologici quali il dosaggio degli anticorpi anti-nucleo, o ANA, gli anticorpi anti-fosfolipidi o gli anticorpi anti-peptide citrullinato) o nella popolazione generale. A oggi non possiamo ancora modificare il nostro patrimonio genetico, magari un giorno saremo in grado di fare anche questo, mentre attraverso una modifica del nostro stile di vita possiamo sicuramente ridurre il nostro contatto con fattori di rischio ambientali e aumentare quello con fattori protettivi. 

Sebbene la maggior parte delle MA siano più diffuse nelle donne, è da segnalare che altri tipi di MA, come la spondilite anchilosante, che causa un’infiammazione cronica a livello delle articolazioni della colonna vertebrale causando dolore e rigidità, il diabete mellito di tipo 1 infantile e la miastenia grave, sono più comuni negli uomini. Sulle cause della maggiore frequenza delle MA nelle donne si ipotizza abbiano un ruolo i più alti livelli di estrogeni e progesterone, che sono ormoni con noto effetto pro-infiammatorio. A tal riguardo, ci sono state alcune sperimentazioni che hanno cercato di modificare selettivamente determinati segnali del recettore estrogenico (farmaci SERM, o modulatori selettivi del recettore degli estrogeni) per ottenere un effetto immunologico favorevole senza perdere gli effetti fisiologici degli estrogeni.

Per quanto riguarda le modificazioni dello stile di vita, si parla di una window of opportunity per definire quell’intervallo temporale dove possa essere di beneficio intervenire con misure di prevenzione sul rischio e l’evoluzione di MA. Uno studio interessante su familiari di primo grado non affetti di persone affette da artrite reumatoide ha mostrato come interventi educativi di riduzione personalizzata del rischio abbia motivato e spinto i partecipanti verso uno stile di vita più sano. 

Nello studio, a metà dei partecipanti è stato mostrato uno strumento di calcolo del rischio personalizzato di sviluppo di MA basato sui propri parametri demografici, genetici e di stile di vita, e questo intervento ha aumentato del 26% la motivazione a migliorare il proprio stile di vita e a ridurre comportamenti che aumentassero il rischio per la malattia. 

Quali sono dunque i comportamenti atti a ridurre il rischio di MA? 

Sicuramente è importante intervenire sul fumo di sigaretta, che rappresenta il fattore di rischio ambientale maggiore. Comprende il fumo attivo, ma anche il fumo passivo anche in fase pre-natale e infantile. I medici di base e specialisti dovrebbero valutare periodicamente le abitudini di esposizione al fumo di sigaretta delle persone che seguono e dei loro familiari, e indirizzare le persone fumatrici a centri locali per la cessazione del fumo. L’indicazione come prevenzione di MA è quindi quella di non fumare e di non esporsi a fumo passivo.

Riguardo alla dieta e ai micronutrienti, oggigiorno è noto che il 70% delle cellule del sistema immunitario siano localizzate nell’intestino e che la dieta influenzi l’equilibrio del sistema immunitario. Nell’apparato digerente non sono presenti solo le cellule del sistema immunitario, ma anche le cellule della barriera epiteliale intestinale che separa l’intestino dal resto dell’organismo e l’insieme di virus e batteri che compongono il microbiota. La dieta mediterranea, che è molto diffusa in Italia, sembra essere protettiva nei confronti del rischio di MA dal momento che ha un effetto anti-infiammatorio. Prevede infatti l’uso dell’olio di oliva, che è ricco di acidi grassi monoinsaturi come l’acido oleico, e di cibi quali i cereali integrali, i legumi, le noci, la frutta e la verdura. La stessa dieta mediterranea prevede un ridotto apporto di carne rossa e formaggi e alcolici, mentre privilegia l’assunzione di alimenti quali il pesce, ricchi di acidi grassi polinsaturi (PUFA) come EPA e DHA.

L’effetto anti-infiammatorio della dieta mediterranea è stato dimostrato da numerosi studi fra i quali, ad esempio, uno spagnolo. 

La dieta mediterranea è anche ricca di sostanze anti-ossidanti quali i polifenoli, carotenoidi, tocoferolo, acido ascorbico, selenio e retinoidi che hanno un effetto anti-infiammatorio. 

Aggiungo l’indicazione ad assumere cibi contenenti fibre riducendo cibi processati, zuccheri aggiunti e additivi artificiali per mantenere un microbiota sano che è spesso alterato e squilibrato nelle persone con MA. L’indicazione come prevenzione di MA è, quindi, quella di seguire una dieta mediterranea.

Per quanto riguarda i livelli di vitamina D, uno studio randomizzato americano ha dimostrato che una bassa dose (2000 Unità Internazionali al giorno) di vitamina D3, anche detta colecalciferolo, per via orale somministrata per cinque anni in una popolazione sana era in grado di ridurre del 22% il rischio di insorgenza di MA. 

Un effetto modesto, ma comunque significativo, che suggerisce in persone a rischio di controllare almeno una volta all’anno i livelli di vitamina D nel periodo autunnale-invernale quando i valori sono più bassi per una ridotta esposizione ai raggi solari visto che la vitamina D è, per l’80-90%, ottenuta dall’esposizione ai raggi ultravioletti solari (in particolare, gli ultravioletti B) ma può essere introdotta anche con alimenti quali funghi, pesci di acqua fredda come salmone e aringhe, crusca, burro e fegato, mentre il succo d’arancia ne facilita l’assorbimento. Viste le modalità di produzione della vitamina D, il mio consiglio è quello di stare all’aria aperta appena possibile e di spendere almeno 10-20 minuti di esposizione di viso, braccia e gambe al sole almeno 2-3 volte alla settimana anche nel periodo più freddo dell’anno per mantenere una buona sintesi di vitamina D.

In estate l’uso delle creme solari, indicate per prevenire il rischio di tumori della pelle, non sembra interferire significativamente con la produzione di vitamina D3. Attenzione però all’effetto dei raggi ultravioletti nell’aumentare il rischio di alcune MA come la dermatomiosite o il lupus, in tal caso si raccomanda di limitare l’esposizione al sole in estate nelle ore più calde, usare vestiti protettivi e occhiali da sole, e mettere le creme solari. L’indicazione come prevenzione di MA è, quindi, quella di controllare almeno una volta all’anno i livelli di vitamina D3 nel sangue e, se necessario, di supplementarli.

L’obesità è un importante problema di salute pubblica in quanto aumenta il rischio di mortalità e di sviluppo di malattie come le MA. Un aumento dell’indice di massa corporea, chiamato in inglese body mass index o BMI, aumenta infatti il rischio di sviluppare MA come l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica e il lupus eritematoso sistemico. Studi prospettici hanno mostrato che un aumento di 5 kg/m² di BMI determina un aumento di rischio di MA dell’8%. L’associazione è più evidente nelle donne, ed è determinata dallo stato proinfiammatorio associato all’eccesso di tessuto adiposo. L’indicazione come prevenzione di MA è, quindi, quella di controllare il peso corporeo e cercare di mantenere un BMI adeguato (fra 18.5 e 24.9).

I benefici di un’attività fisica regolare sono ben documentati e si applicano a tutte le fasce di età sia negli uomini che nelle donne, indipendentemente dallo stato di salute. L’attività fisica è, infatti, in grado di ridurre l’infiammazione sistemica, migliorare la funzione del sistema immunitario, mantenere la mobilità articolare e la massa muscolare, controllare il peso corporeo e ridurre lo stress. Le linee guida della World Health Organization (WHO) 2020 raccomandavano 150-300 minuti di attività fisica intenso-moderata o 75-150 minuti di attività fisica intensa alla settimana alle persone adulte fra i 18 ed i 64 anni.

Nelle ultime linee guida della WHO le raccomandazioni sono state estese anche a specifiche categorie: almeno sessanta minuti di attività fisica moderata/intensa alla settimana ai bambini/adolescenti fra 6 e 17 anni; un’attività fisica composita (definita come una combinazione di esercizi di equilibrio, forza muscolare, resistenza, cammino e attività fisica generale per ridurre il rischio delle cadute) a moderata/elevata intensità per almeno tre giorni alla settimana negli anziani sopra i 65 anni; esercizi di forza regolari settimanali nelle donne incinte e nel post-partum; ridurre il tempo di sedentarietà e aumentare, se possibile, l’attività fisica (ad esempio, nelle persone in sedia a rotelle, fare esercizi con gli arti superiori) nelle persone con disabilità; medesime indicazioni che nella popolazione generale nei soggetti affetti da malattie croniche. 

L’indicazione come prevenzione di MA è, dunque, quella di mantenere un’adeguata attività fisica in maniera costante e continua, estendendo l’indicazione anche ai giovani, alle donne in gravidanza e alle persone malate e con disabilità.

L’inquinamento atmosferico è un importante fattore di rischio per le MA. Inquinanti ambientali includono le polveri sottili (le cosiddette Particulate Matter, o PM10 o PM2.5, particelle fini e particelle ultrafini), gas tossici (ozono, monossido di carbonio, biossido di azoto e biossido di zolfo) e composti organici volatili. Uno studio su dodici milioni di abitanti in Ontario ha mostrato che l’aumento solo del dieci percento in emissioni industriali, soprattutto di PM2.5, comportava un aumento dell’1.8% di rischio di MA. 

Anche il cambiamento climatico che determina la comparsa di eventi climatici estremi, un peggioramento della qualità dell’aria e una diffusione di nuove malattie infettive è probabilmente destinato ad influenzare ed aumentare la frequenza e la progressione delle MA. Purtroppo per questo fattore di rischio le indicazioni sono molto più difficili da dare, se non quelle di sensibilizzare l’opinione pubblica sui temi dell’inquinamento atmosferico e del riscaldamento globale e magari rimodulare in futuro i centri urbani con maggiore attenzione agli spazi di verde (il cosiddetto city planning), al fine di adottare strategie che prevengano le MA.

Le malattie psichiatriche spesso precedono l’esordio di una MA, ma la relazione non è ancora completamente chiarita. I dati più evidenti riguardano l’effetto del disturbo da stress post-traumatico, che è una patologia psichiatrica che può svilupparsi a seguito dell’esposizione a un evento traumatico come un’aggressione fisica o sessuale, un grave incidente, o una catastrofe naturale quale un terremoto, soprattutto se avvenuta in età infantile. Anche una diagnosi di depressione può aumentare il rischio di MA, in particolare se si accompagna a mancanza di supporto e di strategie di fronteggiamento definibili come i processi cognitivi e comportamentali che una persona mette in atto per gestire richieste interne o esterne percepite come stressanti o eccedenti le proprie risorse. L’indicazione come prevenzione di MA è, quindi, quella di curare gli aspetti di sanità mentale e qualità di vita per prevenire le MA.

Conclusioni: Per intervenire e ridurre nei prossimi anni la prevalenza delle malattie autoimmuni, che è raddoppiata negli ultimi trent’anni ed è ancora stimata in aumento, bisogna dunque: 1) individuare i soggetti a rischio, ad esempio familiari di persone con malattie autoimmuni o soggetti con test di screening infiammatorio patologici, sui quali focalizzare maggiormente interventi di salute pubblica; 2) identificare e misurare in maniera quantitativa la esposizione ai fattori di rischio ambientali predisponenti alle MA; 3) elaborare iniziative atte a modificare lo stile di vita delle persone con l’obiettivo di ridurre la esposizione ai fattori di rischio ambientali in termini di prevenzione delle MA.

Per fare questo è necessario in primis raccogliere finanziamenti pubblici e privati (ad esempio, coinvolgere aziende alimentari o impegnate nel promuovere l’attività fisica interessate a sviluppare prodotti in grado di migliorare la salute delle persone) e coinvolgere le persone affette da MA e le associazioni che le rappresentano per promuovere la loro consapevolezza scientifica e ottenere importanti indicazioni sulla rilevanza, implementazione e impatto degli interventi proposti.

Un altro aspetto, infatti, molto importante e rilevante riguarda il cosiddetto intention-behaviour gap, o lifestyle dissonance, che riguarda il persistente divario fra conoscenza e azione a causa del quale molte persone malate e sane comprendono perfettamente l’importanza ed efficacia della prevenzione, ma non riescono a incorporare questi comportamenti nella loro routine quotidiana con conseguente frustazione. Infine, l’intervento preventivo sulle modifiche dello stile di vita dovrebbe avvenire il prima possibile, ottimalmente in età pediatrica/adolescenziale, sottolineando l’importanza di elaborare campagne di educazione nelle scuole coinvolgendo ragazze e ragazzi insieme ai loro genitori e insegnanti.