Articolo

Enrico Bucci

La chimica diventa vita da sola

Com’è cominciata la vita sulla Terra? Continuiamo a porci questa domanda perché in quel passaggio iniziale si trova la soglia più difficile di tutta la storia naturale: il momento in cui la chimica produce qualcosa che lascia discendenza. Finché una miscela genera molecole che si formano e si degradano, esiste una dinamica chimica. Quando compare un sistema che fa copie, trasferisce alle copie una parte della propria struttura e genera differenze ereditarie su cui può agire la selezione, comincia una storia evolutiva. Nelle ultime settimane questa domanda è tornata al centro del dibattito grazie a due lavori recenti che hanno spostato in avanti il quadro sperimentale dell’RNA world. Uno, uscito su Nature Chemistry nel 2025, affronta il problema di mantenere aperto il ciclo di replicazione. L’altro, apparso su Science nel marzo 2026, descrive un ribozima con attività di polimerasi, lungo appena 45 nucleotidi, capace di sintetizzare sia il proprio filamento complementare sia una copia di sé. 

Qual è stato il primo sistema capace di entrare in un regime darwiniano? Serve un autoreplicatore evolvibile. “Autoreplicatore” indica una molecola, o un piccolo insieme di molecole, che contribuisce direttamente alla produzione di copie di sé. “Evolvibile” richiede qualcosa di più: le copie devono conservare abbastanza informazione da restare ereditabili, e devono anche variare, perché senza variazione la selezione non ha materiale su cui agire. In questo quadro la “fitness” è la capacità relativa di lasciare più discendenti in un dato ambiente. All’inizio può dipendere dalla velocità di copia, dalla stabilità chimica, dalla disponibilità dei substrati, dalla resistenza alla degradazione, e anche dalla capacità di catalizzare reazioni utili alla propria persistenza. Per catalisi si intende la capacità di accelerare una reazione chimica senza essere consumati dalla reazione stessa. Un replicatore che oltre a copiarsi favorisce trasformazioni vantaggiose ha più probabilità di durare e di espandersi. Questo è il punto da cui prende forma la teoria dell’RNA world. 

L’RNA è diventato il candidato principale perché unisce in una sola molecola due proprietà che all’origine della vita dovevano ancora stare insieme. La prima è la capacità di conservare informazione in una sequenza lineare di nucleotidi. L’RNA è un polimero, cioè una catena formata da molte unità ripetute; queste unità sono i nucleotidi. Ogni nucleotide contiene, fra l’altro, una base azotata, la parte della molecola che porta l’informazione chimica della sequenza. Le basi possono riconoscersi per complementarità, cioè accoppiarsi secondo regole chimiche abbastanza regolari. Questo rende possibile la copiatura guidata da stampo: una sequenza preesistente orienta la formazione della sequenza complementare.

La seconda proprietà è la catalisi. Una catena di RNA può ripiegarsi in una struttura tridimensionale capace di accelerare una reazione chimica. Quando ciò accade, si parla di ribozima, cioè di RNA catalitico. Walter Gilbert formulò nel 1986 l’idea che prima del mondo dominato da DNA e proteine fosse esistita una fase in cui l’RNA reggeva insieme ereditarietà e catalisi. La plausibilità di questa ipotesi è stata rafforzata dal fatto che il ribosoma, la macchina che costruisce le proteine in tutte le cellule, conserva un nucleo catalitico a RNA: il centro peptidil-transferasico, dove si forma il legame peptidico che unisce gli amminoacidi in una proteina, è il cuore di una macchina antichissima basata su RNA. 

Un primo replicatore, da solo, non basta a spiegare l’avvio dell’evoluzione. Deve riuscire a fare copie abbastanza fedeli da conservare informazione utile, ma anche acquisire proprietà ulteriori che aumentino la propria fitness. In un sistema molecolare primitivo queste proprietà possono includere la capacità di favorire la formazione di altri RNA, di legare meglio i substrati, di resistere più a lungo alla degradazione o di contribuire alla formazione di piccole reti catalitiche. L’RNA world è interessante proprio per questo: la stessa classe di molecole può essere allo stesso tempo genotipo, cioè supporto dell’informazione ereditabile, e fenotipo, cioè sorgente di una funzione che cambia il destino evolutivo della sequenza che la porta. La storia sperimentale degli ultimi venticinque anni ha cercato di avvicinarsi sempre più a questo punto. 

Qui compare la difficoltà centrale. L’RNA world chiarisce quale tipo di molecola cercare, ma lascia aperta la domanda decisiva: come è comparso il primo RNA capace di copiare RNA e di entrare davvero in un regime evolutivo? La lunghezza della molecola pesa moltissimo. Una sequenza corta è più plausibile in una chimica prebiotica, perché occupa una regione dello spazio delle sequenze molto più accessibile: con pochi nucleotidi, il numero delle combinazioni possibili resta più vicino a ciò che una chimica casuale può esplorare. Una sequenza lunga ha invece più possibilità di ripiegarsi in una struttura complessa e di svolgere una catalisi sofisticata. Aumentando la lunghezza cresce anche la difficoltà di copiare la molecola per intero e cresce la probabilità di introdurre errori. Per questo la lunghezza è stata per anni uno dei criteri più severi con cui giudicare la plausibilità di un ribozima con attività di polimerasi. 

A questo si aggiunge il problema della fedeltà. Ogni replicazione introduce errori. Se la frequenza degli errori supera una certa soglia, l’informazione ereditaria si disperde e le copie smettono di conservare le proprietà che le avevano rese funzionali. Il lavoro del 2024 sull’evoluzione, catalizzata da RNA, di un RNA catalitico ha mostrato con grande nettezza proprio questo: quando la fedeltà del ribozima con attività di polimerasi è abbastanza alta, una molecola funzionale può essere propagata attraverso cicli di replicazione e selezione; quando la fedeltà scende, la linea di discendenza perde coerenza. 

Esiste poi un ostacolo fisico, più elementare e altrettanto duro. Quando un filamento di RNA viene copiato, il nuovo filamento complementare si appaia allo stampo e forma con esso un duplex, cioè una doppia elica stabile composta dai due filamenti appaiati. Per cominciare un nuovo ciclo i due filamenti devono separarsi. Dopo la separazione tendono però a riappaiarsi molto rapidamente. Questo è lo strand separation problem, il problema della separazione dei due filamenti dopo la copiatura. Per anni ha impedito di trasformare un singolo evento di sintesi in un ciclo ripetibile di replicazione. 

La ricerca aveva comunque costruito un percorso robusto. Nel 2001 un ribozima con attività di polimerasi riuscì a estendere un primer lungo uno stampo di RNA aggiungendo fino a 14 nucleotidi. Un primer è un breve tratto iniziale che offre il punto da cui la sintesi può proseguire; lo stampo è la sequenza che guida l’ordine dei nucleotidi da aggiungere. In quel lavoro la copiatura risultò anche molto accurata: 1088 nucleotidi corretti su 1100 sequenziati nei prodotti analizzati. Nel 2011 un ribozima con attività di polimerasi più evoluto arrivò a sintetizzare RNA fino a 95 nucleotidi, compresa una hammerhead ribozyme attiva, cioè un piccolo RNA capace di tagliare in modo catalitico un altro RNA. Nel 2016 un’altra generazione di ribozimi con attività di polimerasi riuscì a sintetizzare RNA strutturati e funzionali, come aptameri e ribozimi, e a replicarne brevi sequenze in una sorta di PCR senza proteine. Un aptamero è un piccolo RNA che si ripiega in modo da legare selettivamente una certa molecola bersaglio. La PCR è una tecnica moderna che amplifica una sequenza facendone molte copie; qui il richiamo serve solo a indicare un’amplificazione ripetuta, ma ottenuta senza enzimi proteici. Nel 2020 un ribozima con attività di polimerasi riuscì persino a sintetizzare il proprio antenato evolutivo, una ligasi di classe I, in tre frammenti che poi si assemblavano in una molecola attiva. Una ligasi è una molecola che unisce fra loro due frammenti chimici formando un nuovo legame. Tutti questi risultati mostravano che l’RNA può copiare RNA e può produrre altre molecole funzionali. La distanza dal primo replicatore evolvibile si era ridotta molto, ma restavano aperti sia il problema del duplex sia quello della lunghezza. 

C’era anche un altro limite comune. La maggior parte dei ribozimi con attività di polimerasi studiati fin qui discendeva dalla ligasi di classe I ed era costituita da molecole relativamente grandi, in genere dell’ordine di 150-300 nucleotidi. Queste molecole sono preziose per mostrare fin dove possa arrivare una catalisi basata solo su RNA, ma la loro taglia rende più difficile immaginarne l’emersione all’inizio della storia della vita. 

Il lavoro pubblicato su Nature Chemistry nel maggio 2025 affronta direttamente il problema della separazione dei filamenti. Gli autori hanno usato trinucleotidi trifosfato, cioè blocchi di tre nucleotidi in forma attivata, già pronti per essere incorporati nella sintesi. La loro funzione è duplice. Da un lato sono i substrati con cui il ribozima con attività di polimerasi costruisce il nuovo RNA. Dall’altro si legano ai filamenti dissociati e li mantengono più a lungo in forma di singolo filamento, rallentando il riappaiamento che altrimenti richiuderebbe subito il ciclo. In termini cinetici, cioè nel linguaggio che descrive la velocità e i tempi delle reazioni, li intrappolano in uno stato utilizzabile per una nuova copiatura. 

Il sistema funziona dentro cicli accoppiati di variazione del pH e di congelamento-disgelo. Il pH è la misura dell’acidità o della basicità di una soluzione. Quando il pH cambia, cambia anche lo stato elettrico di alcune parti delle molecole; nel caso delle basi dell’RNA questo può rendere meno stabile il loro appaiamento. Il congelamento porta il campione in ghiaccio eutettico, ovvero una situazione in cui gran parte dell’acqua si cristallizza, mentre sali, RNA e altri soluti restano concentrati in sottili microfasi liquide residue. In quelle microfasi le concentrazioni effettive aumentano molto, e reazioni che in soluzione diluita sarebbero troppo lente diventano più efficienti. In questo contesto gli autori hanno ottenuto replicazione esponenziale di entrambi i filamenti di un RNA a doppio filamento, compreso un frammento del ribozima stesso. Hanno osservato inoltre che insiemi casuali di RNA sottoposti a questa replicazione aperta possono generare sia sequenze replicanti definite sia popolazioni più diversificate. Il risultato importante sta qui: il prodotto della replicazione torna disponibile come nuovo stampo. Il ciclo smette di chiudersi sul proprio duplex. 

Il lavoro apparso su Science nel marzo 2026 affronta l’altro nodo, quello della dimensione minima plausibile di un ribozima con attività di polimerasi. QT45 è lungo soltanto 45 nucleotidi. Questa taglia lo colloca in un territorio del tutto diverso da quello dei grandi ribozimi sviluppati a partire dalla ligasi di classe I. Conta ancora di più il modo in cui è stato trovato: QT45 è emerso da insiemi casuali di piccole sequenze di RNA. Non è il risultato finale della miniaturizzazione di un grande antenato progettato in precedenza. È la prova che un’attività di polimerasi può abitare anche motivi molto piccoli, e quindi molto più accessibili nello spazio delle sequenze casuali. 

QT45 usa anch’esso triplette trifosfato e ghiaccio eutettico lievemente alcalino. “Lievemente alcalino” significa che la soluzione è un poco basica, cioè collocata sul lato opposto all’acidità nella scala del pH. Catalizza sintesi di RNA guidata da stampo e riesce a produrre RNA funzionali. Il dato centrale riguarda però il ciclo di autoreplicazione. QT45 riesce a sintetizzare il proprio filamento complementare usando una miscela di tutte le 64 triplette possibili, con una fedeltà media del 94,1% per nucleotide. Riesce anche a sintetizzare una copia di sé usando substrati definiti. Entrambe le reazioni hanno rese intorno allo 0,2% dopo 72 giorni. I numeri indicano subito dove resta il limite: la replicazione è ancora lenta e poco efficiente. Indicano anche il salto compiuto: una stessa molecola di RNA, molto corta, realizza entrambe le reazioni richieste a un vero ciclo di autoreplicazione, cioè la sintesi del filamento opposto e la ricostruzione del proprio. 

Nel lavoro emerge anche un altro aspetto interessante. QT45 deve stare in equilibrio fra due esigenze opposte. Per funzionare come ribozima deve ripiegarsi in una struttura attiva. Per funzionare come stampo deve rendere accessibile la propria sequenza. Le triplette contribuiscono a governare proprio questo equilibrio, stabilizzando di volta in volta la forma utile alla fase del ciclo che si sta svolgendo. In una molecola di 45 nucleotidi, questa alternanza fra struttura e leggibilità acquista un significato particolare: mostra quanto poco basti, in termini di materia, perché una sequenza cominci a fare insieme memoria e funzione. 

Presi insieme, i due studi recenti agiscono sui due punti che più pesavano sulla plausibilità dell’RNA world. Il lavoro del 2025 rende sperimentalmente gestibile il problema del duplex, cioè il blocco imposto dalla rapida riassociazione dei filamenti. Il lavoro del 2026 sposta l’attività di polimerasi dell’RNA in una dimensione molto più vicina a ciò che si può immaginare all’inizio di una storia prebiotica. Prima esistevano ribozimi che copiavano RNA, sintetizzavano RNA funzionali e, quando la fedeltà era sufficiente, sostenevano una certa evoluzione darwiniana. Ora esiste anche una soluzione concreta per tenere aperto il ciclo e una dimostrazione che la funzione di polimerasi può vivere in una molecola di appena 45 nucleotidi. 

L’origine della vita non è ricostruita. Restano aperti la chimica prebiotica dei nucleotidi, la velocità della replicazione, la fedeltà su molti cicli consecutivi, il collegamento con compartimenti primitivi che permettano una selezione più efficiente, e il passaggio da un sistema di soli RNA a un mondo in cui entrano stabilmente peptidi, proteine e poi DNA. Il quadro però è cambiato. La domanda sull’origine della vita oggi si appoggia a sistemi che cominciano a mostrare, pezzo per pezzo, le proprietà richieste a un primo replicatore evolvibile. 

È probabile che non sapremo mai come è cominciata la storia che ha portato fino a noi, persa ormai nella nebbia di miliardi di anni di evoluzione. Però, possiamo dire di star trovando sempre più indizi sul punto di partenza, indipendentemente da quale sia quello che per caso ha generato la biodiversità che osserviamo oggi sul nostro pianeta. Non troveremo mai “la” soluzione, ma un insieme di soluzioni in grado di dimostrare che la vita sorge dalla chimica, spontaneamente e seguendo le leggi della fisica.

E questo traguardo, da solo, vale la vita degli scienziati che vi si dedicano per noi.