Articolo

Enrico Bucci

Sodio: dal cuore delle stelle al nostro

Un neurone che trasmette un segnale, una fibra muscolare che si contrae, una cellula intestinale che assorbe glucosio: in tutti questi casi, dentro il nostro corpo ioni sodio attraversano una membrana, e lo fanno in un sistema che conserva da un lato una concentrazione più alta che dall’altro. Lo stesso schema ricompare in contesti diversi e su scala diversa, ogni volta trasformando una differenza di concentrazione in un fenomeno biologico osservabile.

In acqua, però, le sostanze disciolte tendono a diffondersi e a distribuirsi in modo più uniforme. Una differenza di concentrazione, lasciata a sé stessa, si attenua. Qui accade altro: quella differenza viene mantenuta nel tempo, e per mantenerla la cellula consuma energia. La vita animale custodisce dunque una distribuzione del sodio che richiede lavoro continuo.

Il sodio è uno degli elementi più abbondanti nell’ambiente in cui la vita terrestre si è sviluppata: entra nelle rocce, passa nelle acque, si accumula nei mari. Quando i viventi hanno cominciato a delimitare un interno separato dall’esterno, si sono trovati immersi in un mondo già ricco di questo ione. Da allora, una parte fondamentale della vita cellulare consiste nel gestire quel sodio disponibile fuori, mantenerne poco dentro e spendere lavoro chimico per conservare questa distribuzione.

Come si è arrivati a fare della differenza di concentrazione del sodio, tanto diffuso nell’ambiente terrestre, un gradiente da custodire con tanta costanza? Per capirlo bisogna partire da lontano, risalire a prima ancora che esistessero cellule, e seguire poi il momento in cui entra nell’organizzazione della fisiologia dei viventi. È in quel passaggio che il sodio smette di appartenere soltanto alla geochimica del pianeta e diventa una delle condizioni materiali della vita animale.

Il sodio che oggi entra nella fisiologia cellulare ha una storia molto più antica della vita. L’isotopo stabile che troviamo sulla Terra, il sodio-23, si forma nelle stelle durante fasi avanzate della loro evoluzione, quando nuclei atomici più leggeri vengono trasformati in nuclei più pesanti ad altissime pressioni e temperature. Una parte di questo sodio viene poi dispersa nello spazio dalle esplosioni stellari e si ritrova nel materiale da cui nascono nuove stelle, nuovi pianeti, nuove superfici rocciose. Anche la Terra, quando si forma, incorpora quindi sodio fin dall’inizio. 

Sulla Terra il sodio non circola come metallo elementare, perché la sua chimica lo porta facilmente a perdere un elettrone e a trasformarsi in ione Na⁺, cioè in un atomo con carica positiva. In questa forma entra in molti minerali ed è facilmente mobilizzato dall’acqua. Le rocce che affiorano in superficie vengono alterate dalla pioggia, dall’anidride carbonica disciolta, dalle variazioni di temperatura, dall’azione meccanica dell’erosione. In questo lento smantellamento della crosta continentale, gli ioni sodio presenti in una moltitudine di sali diversi vengono liberati, trascinati dai fiumi e convogliati verso i bacini marini. Il mare, quindi, non è salato per un accidente locale, ma perché raccoglie da tempi lunghissimi ciò che viene sottratto alle rocce dei continenti. 

Il sodio entra negli oceani con continuità, ma ne esce molto meno facilmente di altri elementi, che vengono usati dagli organismi viventi per costruire gusci, scheletri, tessuti o precipitano più facilmente, cioè tornano a formare minerali solidi e si depositano sul fondo. Il sodio, invece, resta in soluzione con particolare efficienza, a causa della sua stessa natura chimica, che tende a formare complessi molto stabili con l’acqua. Per questo, lungo tempi geologici enormi, tende ad accumularsi. È una delle ragioni per cui l’acqua marina contiene una quota così alta di ioni sodio e cloruro, i due principali responsabili della sua salinità. 

Questo dato geochimico precede la biologia, ma entra subito nella sua storia. Le prime strutture viventi delimitate da una membrana, cioè da un sottile confine materiale capace di separare un interno da un esterno, si sono trovate immerse in un ambiente acquoso dove il sodio era già abbondante. Prima ancora che esistessero cellule animali, tessuti o organi, esisteva dunque una condizione di partenza: fuori, nell’acqua circostante, il sodio era presente in quantità elevate. Quando la vita ha cominciato a organizzare un proprio spazio interno, lo ha fatto dentro questo paesaggio chimico.

La questione, a questo punto, non riguarda più soltanto da dove venga il sodio, ma cosa accada quando una struttura vivente comincia a distinguere in modo stabile un dentro e un fuori in un mondo che di sodio è già ricco.

La vita comincia a cambiare natura quando compare una superficie capace di delimitare un volume interno. Finché la materia resta mescolata all’ambiente acquoso circostante, ogni molecola e ogni ione condividono lo stesso spazio chimico. Con una membrana compare invece un compartimento: una piccola porzione di acqua, con le sostanze che contiene, viene racchiusa e separata dal resto.

Una membrana si forma perché alcune molecole possiedono due estremità con proprietà opposte. Una interagisce volentieri con l’acqua, l’altra la evita. In un ambiente acquoso queste molecole si dispongono spontaneamente in modo da esporre all’acqua le estremità compatibili e da sottrarre a essa le altre. Nascono così foglietti sottilissimi che possono richiudersi su se stessi e formare vescicole, minuscole camere delimitate da un involucro lipidico. Questo comportamento è stato osservato direttamente in molti sistemi sperimentali che usano acidi grassi e altri lipidi semplici come modelli plausibili delle prime protocellule.

Quando una vescicola si chiude, il liquido racchiuso al suo interno ha inizialmente una composizione molto simile a quella dell’ambiente esterno in cui la vescicola si è formata. La sola esistenza della membrana non basta dunque a creare subito una differenza di concentrazione del sodio. La novità introdotta dalla membrana è un’altra: il passaggio delle sostanze non è più libero come in una soluzione aperta. La membrana rallenta alcuni scambi, ne favorisce altri, rende possibile che l’interno e l’esterno comincino a seguire storie chimiche diverse.

Questo dipende dalla struttura stessa del doppio strato lipidico. La parte centrale della membrana è formata dalle code idrofobiche dei lipidi, cioè da regioni molecolari che interagiscono male con l’acqua. Per una molecola piccola e priva di carica, come l’ossigeno o l’anidride carbonica, attraversare questa zona può essere relativamente facile. Per uno ione come il sodio la situazione è diversa. In acqua, Na+ non circola come un’entità nuda: la sua carica positiva orienta intorno a sé molecole d’acqua che lo stabilizzano. Questo insieme di interazioni costituisce il suo guscio di idratazione. Per entrare nella parte idrofobica della membrana, lo ione dovrebbe perdere almeno in parte questa stabilizzazione. Il costo energetico è alto, e il passaggio spontaneo diventa molto difficile.

Il risultato è già sufficiente a cambiare il problema. Fuori dalla vescicola il sodio può essere abbondante; dentro, la sua concentrazione non cambierà più con la stessa rapidità con cui cambierebbe in una soluzione senza barriere. La membrana introduce quindi inerzia negli scambi. Da quel momento una differenza di concentrazione diventa almeno concepibile, perché il sistema possiede due compartimenti tra i quali il sodio non si redistribuisce istantaneamente.

Perché quella differenza si formi davvero occorre però un secondo passaggio. Bisogna che qualcosa modifichi la composizione dell’interno rispetto all’esterno. Questo può accadere in vari modi. Alcune sostanze possono attraversare la membrana più facilmente di altre; alcune reazioni chimiche possono consumare o produrre soluti all’interno del compartimento; alcune strutture molecolari possono favorire l’uscita o l’ingresso selettivo di determinati ioni. Appena i flussi cessano di essere uguali nei due sensi, la composizione interna comincia a divergere da quella esterna.

Nel caso del sodio, il problema è particolarmente istruttivo. Se l’ambiente acquoso esterno ne contiene molto, come avveniva nei mari primitivi, una membrana semplice tende soprattutto a racchiuderlo insieme all’acqua in cui si è formata. Per arrivare a una condizione in cui il sodio resti più abbondante fuori che dentro serve un sistema capace di sottrarlo all’interno o di limitarne il rientro. La comparsa di una differenza stabile di sodio richiede dunque tre condizioni: un compartimento delimitato, una membrana con permeabilità abbastanza bassa agli ioni e un insieme di processi che spostino il bilancio dei flussi in una direzione preferenziale.

Le membrane più antiche dovevano avere proprietà diverse da quelle delle cellule moderne. I modelli sperimentali basati su acidi grassi mostrano involucri più dinamici, più fragili e più permeabili. Una struttura di questo tipo può formare facilmente vescicole, crescere e dividersi, ma conserva male differenze ioniche marcate. Le membrane delle cellule attuali, costruite soprattutto con fosfolipidi e in molti casi rinforzate da steroli o da componenti equivalenti, sono molto più efficienti nel trattenere gli ioni. Questo passaggio ha avuto una portata enorme: ha reso possibile mantenere composizioni interne molto diverse da quelle esterne per tempi lunghi.

A quel punto entrano in scena le proteine di membrana. Alcune formano canali, cioè passaggi acquosi molto stretti che attraversano la membrana e permettono il transito rapido di ioni selezionati. La selettività dipende dalla struttura del poro: carica elettrica, diametro e disposizione degli atomi che rivestono il canale favoriscono il passaggio di certe specie ioniche e ostacolano le altre. Un canale del sodio, per esempio, non è un semplice foro aperto nel doppio strato lipidico; è una struttura molecolare che riconosce Na+ meglio di K+, Ca2+ o Cl−. Quando il canale è aperto, il flusso è velocissimo, perché gli ioni attraversano la membrana senza che la proteina debba legarli e trasportarli uno alla volta con un ciclo lento. La velocità dei canali è essenziale nei fenomeni che richiedono tempi brevissimi, come la generazione di segnali elettrici.

Altre proteine funzionano come trasportatori. Qui il meccanismo è diverso. La sostanza da spostare si lega a un sito specifico della proteina da un lato della membrana; la proteina cambia conformazione (cioè cambia forma tridimensionale); il sito di legame viene esposto verso l’altro lato e il carico viene rilasciato. Questo movimento è più lento di quello che avviene in un canale, ma consente un controllo molto più fine. Un trasportatore può riconoscere con precisione una certa molecola, può legarla soltanto in certe condizioni, può accoppiare il movimento di una sostanza a quello di un’altra. È in questo modo che la cellula trasforma una differenza già esistente nella distribuzione degli ioni in una fonte di lavoro chimico.

Qui compare una distinzione importante. Alcuni trasportatori usano direttamente l’energia liberata dall’ATP (adenosina trifosfato, la principale molecola che immagazzina energia chimica nelle cellule) per spostare ioni contro il loro gradiente. Altri, invece, sfruttano l’energia già contenuta in un gradiente costruito da qualcun altro. Nel primo caso si parla di trasporto attivo primario; nel secondo di trasporto attivo secondario. “Attivo” significa che il sistema sposta una sostanza in una direzione che non seguirebbe spontaneamente. “Primario” indica che l’energia arriva direttamente da una reazione chimica, di solito dall’idrolisi dell’ATP, cioè dalla rottura di uno dei suoi legami fosfato da parte dell’acqua. “Secondario” indica che l’energia non viene presa direttamente dall’ATP, ma dal movimento favorevole di uno ione lungo un gradiente già esistente.

Se il sodio è molto più abbondante fuori dalla cellula che dentro, il suo ingresso può essere usato per trascinare con sé un’altra molecola. È ciò che accade nel cotrasporto sodio-glucosio dell’intestino e del rene. “Cotrasporto” significa che due sostanze attraversano insieme la membrana nella stessa operazione. Quando si muovono nello stesso verso si parla anche di simporto; quando una entra e l’altra esce si parla di antiporto o scambio. Nel caso del glucosio, la cellula sfrutta l’ingresso spontaneo del sodio per importare una molecola che, da sola, non entrerebbe con la stessa facilità. Nel caso dello scambiatore sodio-calcio, il gradiente del sodio viene usato per espellere calcio dal citoplasma. Il calcio, qui, è un altro ione con un ruolo centrale nella fisiologia cellulare, soprattutto nella contrazione muscolare e nella trasmissione di segnali interni.

Perché questi meccanismi possano funzionare, il gradiente del sodio deve essere costruito e conservato. Nelle cellule animali questo compito è affidato soprattutto alla Na+/K+-ATPasi, detta anche pompa sodio-potassio. È una proteina di membrana che usa direttamente l’energia dell’ATP per spostare sodio e potassio in versi opposti. La sequenza del ciclo è stata ricostruita con esperimenti biochimici, strutturali ed elettrofisiologici. Sul lato interno della membrana la pompa lega tre ioni sodio. A questo punto idrolizza una molecola di ATP e viene fosforilata, cioè riceve temporaneamente un gruppo fosfato. La fosforilazione modifica la conformazione della proteina: i siti che legavano il sodio si orientano verso l’esterno e la loro affinità per Na+ diminuisce, così i tre ioni vengono rilasciati fuori dalla cellula. Sul lato esterno la pompa lega poi due ioni potassio. Il legame del potassio favorisce la defosforilazione, cioè la rimozione del gruppo fosfato; la proteina ritorna alla conformazione iniziale, espone i siti di legame verso il citoplasma e rilascia i due potassio all’interno.

Il bilancio del ciclo è importante. A ogni giro, tre ioni sodio escono e due ioni potassio entrano. Questo significa che la pompa non si limita a costruire differenze di concentrazione; contribuisce anche alla differenza di carica attraverso la membrana, perché a ogni ciclo una carica positiva netta viene trasferita verso l’esterno. Per questo si dice che la pompa è elettrogena: il suo funzionamento partecipa direttamente alla generazione del potenziale di membrana.

Il risultato è una distribuzione stabile: poco sodio dentro, molto fuori; molto potassio dentro, meno fuori. Questa distribuzione, mantenuta a costo continuo di ATP, diventa una riserva di lavoro disponibile per molti processi diversi. Quando un neurone deve generare un segnale, apre canali del sodio e sfrutta l’ingresso rapido di Na+ lungo il gradiente. Quando una cellula intestinale deve assorbire glucosio dal lume intestinale, usa lo stesso gradiente per trascinarlo all’interno. Quando una cellula cardiaca deve regolare il proprio calcio, usa ancora il gradiente del sodio per alimentare lo scambiatore sodio-calcio. La pompa, dunque, non produce direttamente tutti questi eventi, ma li rende possibili mantenendo la condizione materiale da cui dipendono.

A questo livello la membrana è diventata un sistema di governo dei flussi. I canali permettono scariche rapide e selettive; i trasportatori convertono una differenza in un’altra; le pompe spendono energia per mantenere l’asimmetria di partenza. Il sodio distribuito in modo diseguale tra i due lati della membrana entra così in un circuito continuo di accumulo, rilascio e riutilizzo. È in questa architettura che la cellula comincia a trasformare una differenza di concentrazione in trasporto, regolazione e attività elettrica.

Quando una membrana separa due compartimenti con concentrazioni diverse di ioni, la differenza smette di riguardare soltanto la composizione chimica. Il sodio porta una carica positiva: se passa da un lato all’altro della membrana, sposta anche carica elettrica. Da quel momento esistono due descrizioni dello stesso fenomeno, entrambe necessarie. Una riguarda quanti ioni sono presenti da ciascun lato; l’altra riguarda la distribuzione delle cariche elettriche sui due lati della membrana. I potenziali di membrana nascono proprio così: dalla diffusione di una piccola quota di ioni lungo il loro gradiente di concentrazione attraverso una barriera selettivamente permeabile. 

La differenza elettrica tra i due lati della membrana si chiama potenziale di membrana. “Potenziale” indica una differenza di energia elettrica per unità di carica; nelle cellule si misura quasi sempre in millivolt, cioè in millesimi di volt. Quando si dice che una cellula ha un potenziale di  –70 millivolt, si intende che il lato interno della membrana ha una tensione elettrica inferiore di 70 millivolt rispetto al lato esterno. Per generare questa differenza basta una redistribuzione minuscola di ioni a ridosso della membrana; i due compartimenti, nel loro insieme, restano quasi elettricamente neutri. 

A questo punto compare un altro concetto che serve tenere fermo: il gradiente elettrochimico. Un gradiente di concentrazione indica che una sostanza è più abbondante in un luogo che in un altro. Il termine “elettrochimico” aggiunge il fatto che, per uno ione, conta anche il campo elettrico generato dalla separazione di cariche. Nel caso del sodio, le due spinte nelle cellule animali puntano in genere nella stessa direzione: il sodio è più concentrato fuori che dentro, e l’interno della cellula ha carica più negativa. Il risultato è una forte tendenza del sodio a entrare quando trova una via aperta attraverso la membrana. 

Se la membrana lasciasse passare soltanto sodio, il quadro sarebbe relativamente semplice. Gli ioni Na+ entrerebbero fino a quando la forza elettrica creata dal loro stesso ingresso compenserebbe la spinta dovuta alla differenza di concentrazione. Il valore di potenziale a cui questo equilibrio si raggiunge si chiama potenziale di equilibrio del sodio. Lo si calcola con l’equazione di Nernst, formulata per collegare concentrazione e differenza di potenziale. Nelle condizioni tipiche delle cellule animali, il potenziale di equilibrio del sodio è positivo, intorno a +60 millivolt. 

Le cellule reali, però, non si comportano come membrane permeabili a un solo ione. L’acqua, il potassio, il sodio, il cloruro e altri ioni contribuiscono insieme al valore finale, ciascuno in misura diversa secondo la permeabilità della membrana in quel momento. “Permeabilità” significa facilità con cui una specie ionica può attraversare la membrana; in pratica dipende dal numero e dal tipo di canali aperti. Per descrivere il potenziale che risulta dal contributo simultaneo di più ioni si usa l’equazione di Goldman-Hodgkin-Katz, che estende il ragionamento di Nernst tenendo conto delle diverse permeabilità. 

Nelle cellule animali a riposo, soprattutto nei neuroni, il potenziale di membrana dipende in larga misura dal potassio. La membrana, in condizioni basali, è molto più permeabile al K+ che al Na+, perché esistono molti più canali del potassio aperti. Per questo il potenziale di riposo tende verso il valore di equilibrio del potassio, che è più negativo. Il sodio resta comunque parte del quadro: la sua piccola permeabilità residua sposta il potenziale di riposo verso valori meno negativi rispetto a quelli che si avrebbero se passasse solo potassio. 

Il ruolo del sodio diventa dominante quando cambia la permeabilità della membrana. Se si aprono canali selettivi per il sodio, cioè proteine che permettono a Na+ di attraversare rapidamente la membrana, il sodio entra seguendo il proprio gradiente elettrochimico. La differenza di potenziale si riduce: questo processo si chiama depolarizzazione. Nelle cellule eccitabili, come neuroni e fibre muscolari, l’apertura dei canali del sodio sensibili al voltaggio produce una fase rigenerativa: entra sodio, il voltaggio cambia, questo cambiamento apre altri canali, entra altro sodio. Il risultato è il potenziale d’azione, il segnale elettrico che percorre la membrana. 

Questo meccanismo è stato chiarito negli esperimenti classici di Alan Hodgkin e Andrew Huxley sull’assone gigante del calamaro, una fibra nervosa abbastanza ampia da permettere misurazioni elettriche dirette. Con la tecnica del voltage clamp, che consente di imporre un certo valore di potenziale alla membrana e misurare le correnti che ne derivano, mostrarono che la fase iniziale del potenziale d’azione dipende da un aumento rapido della permeabilità al sodio, seguita da un aumento della permeabilità al potassio che contribuisce al ritorno verso il valore di riposo. 

Lo stesso legame tra differenza ionica e differenza elettrica percorre tutto il mondo vivente, ma con scelte fisiologiche diverse. In molti batteri la distribuzione asimmetrica del sodio genera una forza motrice sodica, cioè una riserva di energia associata insieme alla differenza di concentrazione e di potenziale, usata per trasporto, movimento e in alcuni casi anche per la bioenergetica di membrana. In molti altri organismi, tra cui piante e funghi, il protagonismo energetico appartiene più spesso ai protoni, mentre il sodio viene gestito soprattutto come ione da controllare con attenzione. 

Con il potenziale di membrana la distribuzione del sodio acquista quindi un significato nuovo. La differenza di concentrazione diventa anche differenza elettrica, e da questa doppia natura dipendono segnale, trasporto e lavoro biologico.

Nell’adulto il sodio è il principale catione del compartimento extracellulare, cioè dell’insieme dei liquidi che stanno fuori dalle cellule: il plasma del sangue e il liquido interstiziale che bagna i tessuti. Nel siero la sua concentrazione viene mantenuta di solito tra 135 e 145 millimoli per litro. Una quota minore è presente nel compartimento intracellulare, cioè dentro le cellule, e una parte consistente è incorporata anche nello scheletro. Questa distribuzione dice già molto della sua fisiologia: il sodio serve soprattutto a definire l’ambiente esterno immediato in cui le cellule vivono. 

La prima funzione del sodio riguarda il volume dei liquidi corporei. Poiché i suoi sali sono fra i principali soluti del compartimento extracellulare, la quantità totale di sodio nell’organismo contribuisce a determinare quanta acqua resta in quello stesso compartimento. L’acqua, infatti, si sposta per osmosi, si muove verso il lato in cui la concentrazione delle sostanze disciolte è maggiore. Per questo il sodio partecipa direttamente al mantenimento del volume del sangue circolante, della perfusione dei tessuti e della pressione arteriosa. Quando il sodio si accumula, tende ad aumentare anche il contenuto di acqua extracellulare; quando viene perso, il volume si riduce. 

Il rene è l’organo che governa questa economia. Ogni giorno filtra dal sangue quantità enormi di sodio e lo riassorbe quasi tutto, lasciando che l’escrezione urinaria vari in base al bilancio tra introito e necessità dell’organismo. Il nefrone, l’unità funzionale del rene, svolge questo lavoro in tratti diversi. Il tubulo prossimale recupera la quota maggiore del sodio filtrato; l’ansa di Henle, il tubulo distale e il dotto collettore rifiniscono poi il bilancio, rendendo possibile un aggiustamento fine dell’escrezione. È in questo modo che il rene regola insieme il contenuto di sodio e il volume extracellulare. 

Su questo sistema agiscono diversi ormoni. L’aldosterone, prodotto dalla corteccia surrenale, aumenta il riassorbimento di sodio soprattutto nel tratto finale del nefrone e favorisce, insieme, l’escrezione di potassio. I peptidi natriuretici, come l’ANP (peptide natriuretico atriale), fanno il contrario: aumentano l’eliminazione di sodio e acqua quando il cuore percepisce un eccesso di riempimento. La vasopressina, chiamata anche ormone antidiuretico, agisce più direttamente sull’acqua che sul sodio, ma proprio per questo partecipa al controllo della concentrazione del sodio nel plasma: la natriemia dipende infatti dal rapporto tra sodio totale e acqua totale. Alla stessa regolazione contribuiscono anche la sete e il sistema renina-angiotensina-aldosterone, che collega rene, vasi sanguigni e surrene. 

Il sodio ha poi un ruolo diretto nell’assorbimento intestinale. Nell’intestino tenue molti nutrienti entrano nelle cellule della mucosa sfruttando il gradiente del sodio costruito dalla pompa sodio-potassio. Il caso più noto è il cotrasporto sodio-glucosio: una proteina chiamata SGLT1 fa entrare insieme sodio e glucosio dal lume intestinale nella cellula. Lo stesso principio vale per altri zuccheri, per diversi amminoacidi e per una parte importante dell’assorbimento di acqua. Questa è anche la base fisiologica della soluzione reidratante orale usata nelle diarree: glucosio e sodio, somministrati insieme, favoriscono il riassorbimento di acqua. Nel colon, inoltre, il sodio continua a essere assorbito attivamente, contribuendo al recupero finale di acqua ed elettroliti. 

Nel sistema nervoso il sodio rende possibile il segnale elettrico. I neuroni mantengono una forte differenza di concentrazione tra esterno e interno; quando si aprono i canali del sodio sensibili al voltaggio, Na+ entra rapidamente e avvia la depolarizzazione, cioè il cambiamento del potenziale elettrico di membrana che costituisce l’inizio del potenziale d’azione. Anche nel muscolo scheletrico il principio è lo stesso: la depolarizzazione della membrana della fibra muscolare dipende dall’ingresso di sodio e innesca poi la sequenza che porta al rilascio di calcio e alla contrazione. Il sodio, quindi, non è lo ione che esegue materialmente la contrazione, ma è spesso quello che mette in moto il segnale da cui la contrazione dipende. 

Nel cuore il sodio occupa una posizione ancora più interessante, perché partecipa sia all’elettricità del battito sia alla regolazione della forza con cui il cuore si contrae. Nelle cellule contrattili del miocardio, il muscolo cardiaco, la fase iniziale del potenziale d’azione dipende dall’apertura dei canali rapidi del sodio, che produce l’ascesa veloce del segnale elettrico. Poi entra in gioco lo scambiatore sodio-calcio, una proteina che usa il gradiente del sodio per espellere calcio dal citoplasma dopo ogni battito. Poiché il calcio è il segnale immediato della contrazione cardiaca, ogni variazione del gradiente del sodio si riflette anche sulla quantità di calcio disponibile e quindi sulla forza di contrazione e sulla stabilità del ritmo. È uno dei motivi per cui il sodio entra così profondamente nella fisiologia cardiaca e nella farmacologia del cuore. 

Una piccola parte del sodio viene persa anche fuori dal rene, soprattutto con il sudore e, in misura minore, con le feci. Nelle ghiandole sudoripare il liquido secreto all’inizio è relativamente ricco di sodio e cloro; lungo il dotto una parte di questo sodio viene riassorbita, ma quando la sudorazione è intensa il recupero diventa meno completo e le perdite aumentano. Nella vita quotidiana, tuttavia, l’organo che decide quasi tutto resta il rene: è lì che si gioca il bilancio tra sodio introdotto, trattenuto ed eliminato. 

Il sodio attraversa dunque tutta la fisiologia umana. Definisce il compartimento extracellulare, regola il movimento dell’acqua, entra nel governo della pressione, sostiene l’assorbimento intestinale, alimenta il lavoro dei reni, rende possibili il segnale nervoso e la contrazione muscolare, partecipa al battito cardiaco.

Un piccolo ione fa davvero un grande lavoro per il nostro corpo. Ma cosa succede quando se ne perde il controllo?

Il lettore avrà già intuito che, vista la sua centralità nella nostra fisiologia, la cattiva regolazione del sodio può provocare gravi effetti.

Il primo livello su cui il sodio può sregolarsi è la sua concentrazione nel plasma, cioè nella parte liquida del sangue. Se la concentrazione scende sotto i valori normali si parla di iponatriemia; se sale troppo si parla di ipernatriemia. In entrambi i casi il problema immediato riguarda l’acqua, perché il sodio è il principale determinante dell’osmolarità extracellulare, cioè della quantità di particelle disciolte che richiamano acqua fuori dalle cellule. Quando il sodio plasmatico si abbassa, l’acqua tende a entrare nelle cellule; quando si alza, tende a uscirne. Il cervello è particolarmente sensibile a questi spostamenti, perché è racchiuso in uno spazio rigido: da qui nascono cefalea, nausea, confusione, sonnolenza, convulsioni e, nei casi estremi, coma. L’iponatriemia è il disturbo elettrolitico più frequente nei pazienti ospedalizzati; l’ipernatriemia compare soprattutto quando l’organismo perde troppa acqua o non riesce a bere abbastanza, come può accadere negli anziani fragili, nei pazienti neurologici o in alcune forme di diabete insipido, una condizione in cui manca o non funziona bene la vasopressina, l’ormone che aiuta il rene a trattenere acqua. 

Qui la terapia non consiste quasi mai nel “dare sodio” o “toglierlo” in modo grossolano. Bisogna capire se il problema nasce da un eccesso relativo di acqua, da una perdita di sodio, da una perdita di acqua o da una combinazione di questi fattori. Nell’iponatriemia ipotonica, la forma più comune, il trattamento dipende dallo stato del volume extracellulare e dall’attività della vasopressina: si usano restrizione dei liquidi, incremento dell’apporto di soluti, soluzione salina ipertonica nei casi neurologici acuti e, in situazioni selezionate, vaptani, farmaci che bloccano i recettori della vasopressina e favoriscono l’eliminazione di acqua libera. Nell’ipernatriemia il principio è opposto: si corregge soprattutto il deficit di acqua, con attenzione alla velocità di correzione, perché un cambiamento troppo rapido può danneggiare il cervello che si è già adattato osmoticamente. 

C’è poi un problema diverso: la quantità totale di sodio nell’organismo. Qui il quadro riguarda soprattutto rene, volume extracellulare e pressione arteriosa. Quando il rene trattiene troppo sodio, trattiene anche acqua; aumenta il volume del sangue circolante, cresce il riempimento del sistema vascolare e la pressione tende a salire. È uno dei motivi per cui l’eccesso cronico di sale nella dieta contribuisce all’ipertensione in una parte importante della popolazione, soprattutto nei soggetti “sale-sensibili”, in cui cioè la pressione reagisce in modo marcato alle variazioni dell’introito di sodio. Quando la ritenzione di sodio accompagna insufficienza cardiaca, cirrosi o malattia renale, compaiono edema, congestione polmonare, ascite e un peggioramento generale dell’equilibrio dei fluidi. 

Su questo terreno agisce la grande farmacologia del rene. I diuretici dell’ansa, come la furosemide, bloccano il cotrasportatore NKCC2 (trasportatore di sodio, potassio e cloro) nel tratto ascendente spesso dell’ansa di Henle; in questo modo impediscono il riassorbimento di grandi quantità di sodio e aumentano l’escrezione di acqua. I diuretici tiazidici agiscono più a valle, nel tubulo distale, inibendo il trasportatore NCC (sodio-cloro); sono molto usati nell’ipertensione. I risparmiatori di potassio comprendono due gruppi diversi: gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi, come spironolattone ed eplerenone, che contrastano l’azione dell’aldosterone; e i bloccanti del canale epiteliale del sodio ENaC, come amiloride e triamterene, che riducono l’ingresso del sodio nelle cellule del dotto collettore. Tutti questi farmaci modificano il bilancio del sodio; cambiano quindi il volume extracellulare, la pressione e il lavoro imposto al cuore. 

Il sodio può sregolarsi anche nel modo in cui entra ed esce dalle cellule eccitabili, dove il problema non riguarda più soprattutto l’acqua, ma l’elettricità. Nei neuroni, nelle fibre muscolari e nelle cellule cardiache, i canali del sodio controllano la fase iniziale del segnale elettrico. Se questi canali si aprono troppo, troppo poco o con tempi alterati, cambiano eccitabilità, conduzione e ritmo. In medicina questo punto viene sfruttato ogni giorno. Gli anestetici locali, come la lidocaina, bloccano i canali del sodio nelle fibre nervose e interrompono la propagazione del dolore. Gli antiaritmici di classe I agiscono sugli stessi canali nel cuore: rallentano la conduzione del segnale elettrico e vengono usati per trattare alcune aritmie, cioè alterazioni del ritmo cardiaco. Qui il bersaglio non è la quantità totale di sodio nel corpo, ma il suo passaggio rapido attraverso la membrana in cellule specializzate

Nel cuore il sodio interviene già prima della singola cellula cardiaca, perché la quantità totale di sodio trattenuta dall’organismo contribuisce a determinare il volume del compartimento extracellulare e quindi il riempimento del circolo. Se il rene trattiene sodio, trattiene anche acqua; aumenta il volume del sangue, cresce il precarico, cioè la quantità di sangue che arriva al cuore prima della contrazione, e il lavoro meccanico richiesto al miocardio diventa maggiore. Nell’insufficienza cardiaca questo passaggio è centrale: la ritenzione di sodio alimenta congestione polmonare, edema e dispnea, e proprio per questo i diuretici che aumentano l’escrezione di sodio restano una delle leve fondamentali della terapia. I diuretici dell’ansa, come la furosemide, bloccano il riassorbimento di sodio nel tratto ascendente dell’ansa di Henle e alleggeriscono il carico di volume che grava sul cuore. Anche gli inibitori di SGLT2, nati come farmaci antidiabetici, riducono il riassorbimento renale di sodio e glucosio nel tubulo prossimale e oggi fanno parte della terapia dello scompenso cardiaco perché modificano in senso favorevole il bilancio del sodio e dei fluidi. 

Poi c’è il sodio che entra direttamente nell’elettricità del battito. Nelle cellule atriali, ventricolari e nel sistema di conduzione rapido, soprattutto nelle fibre di His e di Purkinje, la fase iniziale del potenziale d’azione dipende dall’apertura dei canali rapidi del sodio, in particolare del canale NaV1.5, codificato dal gene SCN5A. Quando questi canali si aprono, il sodio entra molto rapidamente e produce l’ascesa veloce del segnale elettrico. Da questo dipende la velocità con cui l’impulso si propaga nel miocardio: se la corrente del sodio diminuisce, la conduzione rallenta; se il canale funziona in modo anomalo, cambia l’assetto elettrico del cuore e aumenta il rischio di aritmie. Mutazioni di SCN5A sono infatti coinvolte in sindromi aritmiche ereditarie come la sindrome di Brugada, alcune forme di QT lungo, disturbi della conduzione e altre canalopatie cardiache. 

Il sodio entra poi nel cuore una seconda volta, più in profondità, perché regola la sorte del calcio dentro la cellula cardiaca. Il calcio è il segnale immediato che permette di accorciarsi ai filamenti contrattili e quindi al cuore. Dopo ogni battito, però, il calcio deve essere rimosso dal citoplasma per permettere il rilasciamento e preparare il battito successivo. Una parte di questo lavoro è svolta dallo scambiatore sodio-calcio, NCX1: per ogni ione calcio che espelle, fa entrare tre ioni sodio. Lo scambiatore sfrutta dunque il gradiente del sodio come forza motrice. Questo significa che piccole variazioni del sodio intracellulare hanno effetti importanti sul calcio intracellulare e quindi sulla forza di contrazione. Nel cuore il sodio non si limita quindi ad avviare il segnale elettrico; entra anche nella regolazione fine dell’accoppiamento eccitazione-contrazione, cioè del passaggio con cui un impulso elettrico diventa lavoro meccanico. 

La pompa sodio-potassio occupa qui una posizione decisiva. Mantiene basso il sodio nel citoplasma e preserva così il gradiente che serve sia per l’eccitabilità elettrica sia per il funzionamento dello scambiatore sodio-calcio. Quando questa pompa viene inibita dai glicosidi cardiaci, come la digossina, il sodio intracellulare aumenta. Lo scambiatore sodio-calcio perde una parte della forza che usa normalmente per espellere calcio, che tende ad accumularsi di più nella cellula e nel reticolo sarcoplasmatico, e la contrazione successiva diventa più vigorosa. È il meccanismo classico con cui la digossina aumenta l’inotropismo, cioè la forza di contrazione del cuore. Lo stesso passaggio spiega anche perché la finestra terapeutica della digossina sia stretta: appena il sistema viene spinto troppo oltre, l’aumento del calcio e l’alterazione dei flussi ionici facilitano aritmie potenzialmente pericolose. 

Su un altro versante stanno gli antiaritmici che agiscono direttamente sui canali del sodio. I farmaci di classe I si legano ai canali NaV1.5 e riducono la corrente rapida di sodio che sostiene la fase iniziale del potenziale d’azione nelle cellule cardiache a risposta rapida. Il risultato è un rallentamento della conduzione. Questo effetto può essere utile quando un’aritmia dipende da circuiti di rientro o da conduzione troppo rapida, ma richiede attenzione perché lo stesso meccanismo può diventare pro-aritmico, soprattutto in un miocardio già danneggiato. Anche qui il sodio si trova nel punto in cui l’intervento farmacologico riesce a modificare direttamente il comportamento elettrico del cuore che, in sostanza, sente il sodio a tre livelli diversi e contemporanei: come regolatore del volume che deve pompare, come corrente che accende e propaga il battito, come gradiente che governa il calcio e quindi la forza della contrazione. Per questo gran parte della farmacologia cardiovascolare, anche quando sembra occuparsi di acqua, ritmo o contrattilità, finisce per intervenire proprio sul sodio.

Siamo partiti dallo spazio profondo, dal cuore delle stelle, per arrivare al nostro. In mezzo c’è la storia del sodio: formato negli astri, entrato nella materia della Terra, liberato dalle rocce, accumulato nei mari, poi raccolto dalla vita e divenuto la base di una differenza di potenziale fra dentro e fuori al centro della fisiologia. È una storia graduale, fatta di passaggi successivi, passaggi che la conoscenza scientifica ha imparato a ricostruire con sempre maggiore dettaglio, fino ad arrivare a usare l’informazione accumulata per intervenire sulla nostra salute, intervenendo su canali, pompe e trasportatori del sodio.

Questo rende il sodio un buon esempio di ciò che la scienza sa fare quando guarda davvero a fondo. Prende un elemento comunissimo e mostra da dove arrivi la funzione che oggi svolge nel nostro corpo. Ci fa vedere che nel battito del nostro cuore agisce ancora un meccanismo venuto da molto lontano, e che la distanza tra il cielo e il corpo si lascia percorrere, passo dopo passo, con gli strumenti della conoscenza.